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国内外都在研究的抗体“鸡尾酒疗法”,会让新冠肺炎治疗效果1+1>2吗?
今日推荐:2020年06月30日 宋冉 余小飞 DeepTech深科技

6 月 22 日,中国工程院院士、军事科学院军事医学研究院研究员陈薇领衔团队和西湖大学周强实验室团队宣布发现了首个靶向刺突蛋白 N 端结构域的高效中和单克隆抗体。该抗体既能单独使用发挥高水平的病毒中和作用,也可与针对受体结合域的抗体联用作为高效的”鸡尾酒疗法”,为治疗新冠肺炎提供了重要候选药物。
 
这一项题为 A neutralizing human antibody binds to the N-terminal domain of the Spike protein of SARS-CoV-2  的研究发表在 Science 上。

(来源:Science ) 

具有有效中和活性的靶向 SARS-CoV-2 S 蛋白的单克隆抗体(mAb)的开发,是针对 COVID-19 的治疗性干预措施的重点。多数研究证明,可以针对 Spike(S)蛋白的受体结合域(RBD)上的表位开发抑制 S 蛋白与 ACE2 结合的 SARS-CoV-2 中和抗体。但单独应用针对 RBD 的抗体可能会诱导病毒产生耐药性突变。而在陈薇团队鉴定出的名叫 4A8 的单克隆抗体(mAb)对真实和假型 SARS-CoV-2 均显示出高中和效力,并可结合在非 RBD 表位,从而可添加到 SARS-CoV-2 的抗体”鸡尾酒疗法”中。
 
“鸡尾酒疗法”源自 20 世纪 90 年代末,美籍华裔科学家何大一提出的针对艾滋病治疗的方法。通过将多种抗病毒药物联合使用来抑制病情,因为药物的配置方法和配置鸡尾酒很相似,将多种药物混合,用特殊的方法将其混合均匀,所以称做 “鸡尾酒疗法”。单一用药可能让患者产生耐药性,而” 鸡尾酒疗法”可以减少耐药性,最大限度的抑制病情,增强治疗效果。
 
抗体疗法的兴起一定程度上推动了抗体 “鸡尾酒疗法” 的发展。近年来,随着单克隆抗体制备技术的成熟以及血清疗法的发展,抗体药物蓬勃发展。目前全球上市的抗体药物已有 50 多个品种,抗体鸡尾酒疗法的主要治疗领域聚焦于抗肿瘤和抗感染。

肿瘤及感染领域的抗体“鸡尾酒疗法”

治疗性单克隆抗体经过 30 多年的发展,已然成为生物医药的重要组成部分。2016 年全球抗体药物的市场规模超过千亿,截止目前,FDA 已经批准了 69 个抗体药物,国内生产单抗的药企也越来越多,技术日渐成熟。治疗性单抗药物种类多,发展更加成熟,临床疗效也显著高于其他药物。此外,治疗性单抗具有特异性和有效性,这是它优于其他药物的显著特征。治疗性单抗药物通常针对特定单一抗原,具有高度的特异性,能选择性杀伤靶细胞。
 
但是,治疗性单抗也出现了一系列问题,比如说随之产生的耐药性以及临床应用中出现的不良反应。科学家开始尝试联合使用单抗或者利用抗体鸡尾酒疗法去治疗肿瘤,抗体 “鸡尾酒疗法” 不同于联合治疗,并非是把两种不同的药物放在一起使用,而是在生产阶段就考虑到了两种单抗的特性,按照不同的比例将其混合,达到事半功倍的效果。

早在 2016 年,Heidi Ledford 博士就已经分析利用抗体 “鸡尾酒疗法” 治疗癌症,其分析观点 Cocktails for cancer with a measure of immunotherapy 发表在 Nature 上面。

(来源:Nature )

该分析介绍了肿瘤免疫的新发展前景是与其他疗法联合使用,目前科学家正在确定药物混合的适当比例。在其中的一个实验中,使用了两种单抗分别是 Ipilimumab 和 Nivolumab,混合这两种药物。Ipilimumab 靶向 CTLA-4,CTLA-4 可抑制激活 T 细胞;而 Nivolumab 则是靶向 PD-1,当 T 细胞浸润到肿瘤中或者肿瘤微环境中时,PD-1 就会降低 T 细胞效应。用这种化合物治疗小鼠,发现肿瘤细胞的炎症反应更加强烈。纪念斯隆凯特琳癌症中心 Michael Postow 博士表示:“我们有理由相信阻断 CTLA-4 和 PD-1 能进一步杀死肿瘤细胞”。另一个试验则显示,单一使用 Ipilimumab 治疗晚期黑色素瘤的应答率是 19%,混合使用 Ipilimumab 和 Nivolumab 的应答率则高达 58%。该试验的研究成果发表在 The New England Journal of Medicine 上。

(来源:The New England Journal of Medicine)
 
目前治疗肿瘤的抗体 “鸡尾酒疗法” 药物主要是来自罗氏的 Pertuzumab 和 Trastuzumab 抗体组合,现在这款药已经处于上市许可受理阶段,或许不久将会面市。暂时还没有其他处于上市许可阶段的抗体鸡尾酒疗法药物,其实此类药物的研发很大程度上也受限于单抗药物管线。
 
除了抗肿瘤领域外,抗体 “鸡尾酒疗法” 也应用于抗感染领域。多抗体联合使用的的 “鸡尾酒疗法” 能减轻单一抗体疗效受限和单药使用产生的药物耐受性。这种疗法能把识别不同表位和不同抗原的抗体进行组合,从而发挥多种抗感染机制。目前,抗感染抗体治疗药物研究发展迅速,主要包括抗 HIV 病毒抗体、抗埃博拉病毒抗体和抗乙肝病毒抗体。

1. 应用于抗 HIV 病毒

美国哈佛医学院、麻省理工学院等研究机构完成了一项关于“鸡尾酒”疗法的研究,研究指出一种由 3 种人免疫缺陷病毒 1 型(human immunodeficiency virus type 1,HIV-1)特异性单克隆抗体组成的鸡尾酒中和抗体有望用于治疗艾滋病。该研究成果 Therapeutic efficacy of potent neutralizing HIV-1-specific monoclonal antibodies in SHIV-infected rhesus monkeys 发表在 Nature 上。

(来源:Nature)

该研究团队将这款鸡尾酒抗体注入了 4 只感染了 SHIV 的恒河猴体内。一周后发现,这些猴子体内病毒降低至难以测试的水平。在后续测试中发现,研究人员单就鸡尾酒中和抗体中的一种有效成分 PGT121 进行测试,也取得了同样的效果。通过研究可以发现,获得强效抗 HIV 抗体,特别是“广泛中和抗体”,是治疗 HIV 病毒的关键,也是治疗艾滋病的一个研究方向。

2. 应用于抗埃博拉病毒

针对埃博拉病毒, 目前尚无批准上市的特异性预防和治疗药物。2018 年,对于埃博拉病毒研究取得了一定进展,这项研究成果 Development of a Human Antibody Cocktail that Deploys Multiple Functions to Confer Pan-Ebolavirus Protection 发表在了 Cell Host & Microbe 上面。

(来源:Cell Host & Microbe)

在试验中,研究人员提出了一种由两种广泛中和的人类单克隆抗体的混合物 MBP134,可以作为治疗埃博拉病毒的候选药。试验发现 MBP134 能有效中和所有埃博拉病毒,并在感染埃博拉的豚鼠中表现出比单独服用 ADI-15878 更强的功效。经过改造后第二代鸡尾酒 MBP134AF,可以有效利用自然杀伤(NK)细胞,进一步改善豚鼠抗 EBOV 和 SUDV 病毒的疗效。

图 | MBP134AFPan-ebolavirus antibody cocktail(来源:Cell Host & Microbe)

3、应用于抗乙肝病毒

抗体 “鸡尾酒疗法” 也被用于对乙肝病毒的药物开发。最近 Vir Biotechnology 公司公布在研乙肝新药 VIR-3434 正在进行 Ⅰ 期临床试验。VIR-3434 属于单克隆抗体靶点,兼具治疗性乙肝疫苗和抗病毒药物两种潜力作用。该公司表示,VIR-3434 与公司旗下的 VIR-2218 联合应用之后,有望达到更高的功能性治愈率。

国内外目光锁定抗体“鸡尾酒疗法”

自 COVID-19 病毒爆发以来,全球科研及医疗人员均在不断寻找有效的治疗方法。

今年 2 月,泰国曼谷拉察维蒂医院(Rajavithi Hospital)医生表示,将抗艾病药洛匹那韦(lopinavir)及利托那韦 (ritonavir),抗流感病毒药特敏福(oseltamivir)组合使用,这种”鸡尾酒疗法”有助改善病情。由此,大众的目光都转向了“鸡尾酒疗法”。
 
今年 5 月,日本神奈川县相模原中央医院医生以抗病毒”鸡尾酒疗法”(神经氨酸酶抑制抗流感药、HIV 蛋白酶抑制药、丙型肝炎治疗药物 RNA 聚合酶抑制药)为基础配合西维来司他钠使 2 例 COVID-19 重症患者成功脱离呼吸机。
 
与此同时,罗氏(Roche)发布声明称,他们将在 6 月和美国吉立亚医药公司(Gilead)合作临床 Ⅲ 期试验,将类风湿性关节炎药 “托珠单抗”(tocilizumab)安挺乐(Actemrac)和瑞德西韦(remdesivir)混合使用,以评估这种“鸡尾酒疗法” 的安全性和效力。试验对象是新冠肺炎住院重症患者,试验最后结果预计将在数个月内公布。

不过,对于”鸡尾酒疗法”治疗 COVID-19 的效果,“鸡尾酒疗法”主要发明人何大一在接受药明康德内容团队采访时表示,“要确认药物’鸡尾酒疗法’的疗效,还需要坚实的科学依据和严谨的临床试验。如果只是随机把现有已获批的药物混合在一起,这样的成功机率是非常低的。更好的治疗办法还是针对 COVID-19 的特效药和疫苗。

所以,除了在已有药物中尝试”鸡尾酒疗法”外,国内外研究团队也在努力开发新的抗体 “鸡尾酒疗法” 药物。
 
今年 6 月,礼来公司(Lilly)表示计划在接下来的几个月里测试多种新冠病毒中和抗体作为单药,或作为抗体”鸡尾酒疗法”,治疗 COVID-19 患者的作用。
 
6 月 13 日,再生元(Regeneron)宣布启动 REGN-COV2 首个临床试验,REGN-COV2 是该公司开发的用于预防和治疗 COVID-19 的研究性双抗体”鸡尾酒疗法”。它由两种与新冠病毒刺突蛋白的关键受体结合域(RBD)相结合的单克隆抗体构成。这两款抗体的 RBD 结合位点不同,组合使用后可以降低病毒对单抗体的抗药性。

中国工程院院士李兰娟团队在预印本平台 medRxiv 上发布的未经同行审议的新论文中指出,使用单抗体药物治疗病毒,效果会随着时间的推移而下降,但使用多种抗体混合物的”鸡尾酒疗法”在面对病毒突变时仍然有效。

参考:
https://science.sciencemag.org/content/early/2020/06/19/science.abc6952
https://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/ 
https://www.nature.com/news/cocktails-for-cancer-with-a-measure-of-immunotherapy-1.19745
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